我们将以脂代谢紊乱为研究对象，并验证以下工作假说：作为氧化固醇的细胞质受体，ORPs扮演了氧化固醇传感器作用，介导了氧化固醇的功能，广泛地参与了脂质信号和其转运和代谢，并参与了一些人类重大疾病的进程。我们已经发现，OSBP调控肝脏甘油三酯的合成，提升血浆甘油三酯水平，并导致肝脏细胞脂肪化；进一步研究发现ORP8影响脂质合成，诱导内质网应激，引发肝细胞凋亡。但其作用的分子机制还有待阐明。因此，我们设想：细胞质氧化固醇，反射其底物胆固醇细胞内含量，基于其较胆固醇高的水溶性物理特性，作为信号分子，通过ORP4L的介导，调控内质网钙流出，进而控制细胞能量产生并影响细胞内代谢平衡；广泛影响细胞的增生、凋亡和自我吞噬。我们将全面研究氧化固醇通过其结合蛋白家族（ORPs）的介导，参与控制脂质转运和代谢，及其与一些人类重大疾病主要是高脂血症相关的疾病和肿瘤的作用。重点理解氧化固醇通过ORP4L的介导，与钙信号的连接，揭示氧化固醇对细胞增殖、凋亡、自我吞噬、能量代谢和脂代谢的影响。同时，寻找ORPs 对氧化固醇的结合、缓冲、呈递作用，在氧化固醇对SREBP和LXR调控中的交叉关联，对全面理解细胞内的脂质调控网络提供佐证。