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 我们将以脂代谢紊乱为研究对象,并验证以下工作假说:作为氧化固醇的细胞质受体,ORPs扮演了氧化固醇传感器作用,介导了氧化固醇的功能,广泛地参与了脂质信号和其转运和代谢,并参与了一些人类重大疾病的进程。我们已经发现,OSBP调控肝脏甘油三酯的合成,提升血浆甘油三酯水平,并导致肝脏细胞脂肪化;进一步研究发现ORP8影响脂质合成,诱导内质网应激,引发肝细胞凋亡。但其作用的分子机制还有待阐明。因此,我们设想:细胞质氧化固醇,反射其底物胆固醇细胞内含量,基于其较胆固醇高的水溶性物理特性,作为信号分子,通过ORP4L的介导,调控内质网钙流出,进而控制细胞能量产生并影响细胞内代谢平衡;广泛影响细胞的增生、凋亡和自我吞噬。我们将全面研究氧化固醇通过其结合蛋白家族(ORPs)的介导,参与控制脂质转运和代谢,及其与一些人类重大疾病主要是高脂血症相关的疾病和肿瘤的作用。重点理解氧化固醇通过ORP4L的介导,与钙信号的连接,揭示氧化固醇对细胞增殖、凋亡、自我吞噬、能量代谢和脂代谢的影响。同时,寻找ORPs 对氧化固醇的结合、缓冲、呈递作用,在氧化固醇对SREBPLXR调控中的交叉关联,对全面理解细胞内的脂质调控网络提供佐证。